L'émergence des approches de génomiques, en particulier depuis l'apparition des technologies de séquençage à l'échelle de la cellule unique (SGC), nous a permis de caractériser des mécanismes physiopathologiques à une résolution jamais atteinte auparavant. Le SGC a mis en évidence l'hétérogénéité cellulaire intra-tissulaire ainsi que son influence sur le développement des maladies, et ouvert de nouvelles perspectives. Dans ma thèse, j'ai mis en œuvre de nouvelles stratégies pour en tirer profit, fournissant de nouvelles preuves permettant de mieux comprendre les mécanismes précoces des maladies, en me concentrant sur deux modèles : la programmation épigénétique précoce des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPH), et l'étude du gène BIN1 dans la maladie d'Alzheimer (MA).Dans mon premier modèle, j'ai exploité la technologie de SGC pour étudier l'influence d'un excès de croissance gestationnelle (macrosomie) sur la plasticité des CSPH. Nous avons caractérisé les conséquences transcriptionnelles et fonctionnelles de l'altération de la méthylation de l'ADN observées chez les nouveau-nés macrosomes (NNM). Pour cela, nous avons intégré des données épigénétiques et transcriptionnelles, et validé nos observations avec une analyse fonctionelle de la capacité de ces cellules souches à différencier. Nous avons découvert que l'hyperméthylation de l'ADN chez les NNM est associée à un réarrangement de la chromatine dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH), touchant spécifiquement le réseau de régulation des facteurs de transcription EGR1, KLF2 et KLF4, connus pour soutenir la quiescence des CSH et réguler leur activation. Ce réseau inclut notamment SOCS3, JUNB et DUSP2, et est enrichi en gènes dont l'expression est réduite chez les NNM, suggérant que les altérations épigénétiques ont des conséquences sur l'expression de ces gènes. Enfin, grâce à la résolution à la cellule unique de nos données, et à l'analyse de la différenciation in vitro, nous avons constaté une capacité réduite des CSH de NNM à rester quiescentes/indifférenciées en réponse aux stimulations. Cette approche intégrative utilisant la SGC à différents niveaux moléculaires confirme que l'excès de croissance fœtale affecte la signalisation régulant la quiescence des CSH par le biais d'un remodelage épigénétique. Elle nous apporte également des potentiels cibles cellulaires et moléculaires pour expliquer la susceptibilité accrue aux maladies chez les NNM.Dans mon deuxième modèle, j'ai exploité le SGC pour étudier le rôle de BIN1, le deuxième gène le plus associé à la MA, sur des modèles de cerveau humain. Nous avons étudié l'effet de la délétion de BIN1 dans une culture neuronale en 2D et sur un organoïde cérébral en 3D tout deux dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) humains. Nous avons découvert que la perte de fonction de BIN1 entraîne des altérations transcriptionnelles spécifiquement dans les neurones glutaminergiques, ressemblant au changement d'expression trouvé chez les individus affectés par la MA. Ces gènes sont fortement associés à la régulation du calcium dans les neurones, ainsi qu'au transport ionique et à la fonction des synapses. En utilisant des tests fonctionnels in vitro, nous avons découvert que la régulation du calcium et l'activité des réseaux neuronaux étaient altérés dans les modèles cérébraux ou BIN1 était inactivé, et que BIN1 était capable d'interagir avec le canal calcique Cav1. Le blocage de ce canal par un inhibiteur pharmacologique permet d'empêcher partiellement l'altération de l'activité neuronale médiée par BIN1, soutenant son rôle important dans la régulation des canaux calciques. Cette approche de SGC a permis de montrer l'altération spécifique des neurones due à la délétion de BIN1, et valider fonctionnellement le rôle de BIN1 dans l'activité neuronale liée à la régulation du calcium intracellulaire, tout en soulignant son rôle potentiel dans la pathogenèse de la MA.